Après la soumission des tribus germaniques à Rome, le limes est repoussé à l'est, Argentoratum devient alors la base arrière des Romains jusqu'à la fin du IIIe siècle. En 352, la ville est détruite par les Alamans et les Francs ; Julien l'Apostat reconquit la ville en 357, court répit avant une nouvelle poussée expansionniste des Germains. En 406, Huns, Burgondes, Vandales et Suèves envahissent la Gaule. La ville est détruite en 451 par Attila et cette période sombre de la décadence romaine fait qu'on ne sait rien de la ville de ce temps-là.
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